Niet-alcoholische leververvetting, een juiste benaming?

Niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) is de meest voorkomende chronische leverziekte ter wereld. Ook op de kinderleeftijd neemt de incidentie van NAFLD duidelijk toe, parallel aan de toename van obesitas en diabetes mellitus type 2.

Op histologisch vlak zijn er veel overeenkomsten tussen alcoholische en niet-alcoholische leververvetting, suggestief voor eenzelfde pathofysiologie. Een andere bron van alcohol dan de consumptie daarvan is de endogene productie door darmbacteriën. Zou overmatige productie vanuit het microbioom van de darm een rol kunnen spelen in het ontstaan van NAFLD?

Deze hypothese leek lastig te onderzoeken met behulp van perifeer afgenomen ethanolspiegels, vanwege de grote capaciteit van de lever om ethanol te metaboliseren en het daarmee grote ‘first pass’-effect. Om deze reden werd er bij patiënten die bariatrische chirurgie ondergingen (N = 88) bloed getest op ethanol dat afgenomen was uit de poortader. Hieruit kwam naar voren dat de ethanolspiegel in de poortader van patiënten met steatose significant hoger was dan bij de patiënten zonder steatose. Om te onderzoeken of dit verschil ook in perifeer afgenomen ethanolspiegels vindbaar zou zijn, werd er vervolgens bij een cohort patiënten (N = 147) met en zonder leververvetting lab afgenomen in vastende staat en 120 minuten na een maaltijd. Perifere ethanolconcentraties bleken het laagst in vastende staat. De ethanolstijging na een maaltijd was duidelijk groter bij patiënten met steatose dan bij mensen zonder steatose. Deze perifere spiegels correleerden significant met de ethanolspiegel in de poortader.

De vraag is nu of deze hogere ethanolspiegel daadwerkelijk door een verhoogd aanbod van ethanol vanuit het darmmicrobioom verklaard wordt of door het tekortschieten van de aangedane lever in de verwerking van ethanol. Om die reden werd bij 20 individuen selectief het leverenzym alcoholdehydrogenase met 4-methylpyrazol geremd, waardoor de lever het aanbod van ethanol niet meer kan verwerken. Hierop stegen, naar verwachting, de perifere ethanolspiegels fors. Deze stijging was echter significant hoger bij volwassenen met steatose dan bij volwassenen zonder steatose (respectievelijk 0,9 mmol/uur en 0,09 mmol/uur). Dit suggereert een hoger aanbod van ethanol bij mensen met steatose.

>Maar komt dit hogere aanbod daadwerkelijk vanuit het darmmicrobioom? Om dit te onderzoeken werd bij negen patiënten gedurende zeven dagen een breedspectrumantibioticum gegeven, wat resulteerde in een complete suppressie van de detecteerbare ethanolspiegels, zelfs na het toedienen van 4-methylpyrazol.

Voorgaande data suggereren dat de lever van mensen met NAFLD ook chronisch blootgesteld wordt aan hogere ethanolspiegels, geproduceerd vanuit het darmmicrobioom. Daarnaast kunnen perifere ethanolspiegels na een maaltijd worden gebruikt als voorspeller voor de ethanolspiegel in de portaalvene. Is de term ‘niet-alcoholische leververvetting’ dan nog passend? En welke rol speelt deze endogeen geproduceerde alcohol in de complexe pathogenese van NAFLD naast andere factoren als genetische, omgevingsfactoren, obesitas en een verstoord vetmetabolisme? Dat dient nog nader onderzocht te worden.

1. Meijnikman AS, Davids M, Herrema H, et al. Microbiome-derived ethanol in nonalcoholic fatty liver disease. Nature medicine 2022 Okt;28(10):2100-6.