Een comateuze dreumes door propranolol: een zeldzame bijwerking?

13 november 2023 Derks, dr. T.G.J., Schreuder, A.B., Tanja, Drs. A.L. , Jager, E.A. Geen reacties
Categorie: Casuïstiek

Leerdoelen

Na het lezen van dit artikel:

weet u welke kinderen een hoger risico lopen op het ontwikkelen van een hypoglykemie tijdens gebruik van propranolol;
weet u welke extra voorzorgmaatregelen u kunt nemen als u middelen voorschrijft met hypoglykemie als potentiële bijwerking.

Samenvatting

Bij het gebruik van propranolol op jonge leeftijd kan hypoglykemie als bijwerking optreden. In dit artikel worden het ontstaansmechanisme en de risicofactoren voor deze hypoglykemie besproken en ook maatregelen die kunnen worden genomen ter voorkoming ervan.

Casus
Een 16 maanden oude jongen met een perianaal ulcererend infantiel hemangioom wordt ’s ochtends bleek, slap en niet-reactief aangetroffen in zijn bed. Bij aankomst van de ambulance blijkt de glucose 1,9 mmol/l. Vanwege toegangsproblemen wordt 0,5 mg glucagon i.m. gegeven, zonder effect. In het ziekenhuis wordt gestart met reanimatie bij bradycardie tot 50 bpm en irregulaire hartactie. Na enkele thoraxcompressies, een 0,2 mg bolus atropine en gift van 0,2 g/kg glucose via een botnaald lijkt de jongen te stabiliseren en stijgt zijn glucose naar 5,2 mmol/l. Ketonen zijn 3,1 mmol/l. Een uur na de initiële presentatie daalt de glucoseconcentratie weer (3,0 mmol/l) en stabiliseert vervolgens na een tweede gift 0,2 g/kg glucose en starten van een onderhoudsinfuus (koolhydraatintake 6,9 mg/kg/min). Na overleg met de kinderintensivist wordt besloten tot overplaatsing naar een academisch centrum.
De jongen maakt een goede groei door en ontwikkelt zich normaal. Zijn hielprikscreening is niet afwijkend. Hij krijgt sinds acht maanden tweemaal daags oraal propranolol (2,3 mg/kg/dag) en sinds een maand tweemaal daags lokaal 1-2 druppels timolol lotion 0,5% ter behandeling van zijn hemangioom. Hij is het eerste kind van de ouders. Zij zijn niet consanguien. De familieanamnese is positief voor acute necrotiserende encefalitis.
De jongen is in de voorgaande dagen niet ziek geweest. Hij is een zeer wisselende eter: de avond voor zijn opname was zijn intake redelijk. Er is geen aversie tegen bepaalde voedingsmiddelen. Zijn maximale nachtelijke voedingspauze is 12 uur. De nacht voor het incident was deze pauze tussen de 12 en 13 uur. Na ontwaken wordt er regelmatig een zure geur om hem heen geroken. De ouders hebben hem nooit eerder suf aangetroffen. De laatste gift propranolol was om half zeven ’s avonds. De ouders gebruikten sinds drie dagen een nieuw flesje propranolol.
Bij lichamelijk onderzoek wordt een bleekroze, tenger ogende jongen gezien (lengte: 82,5 cm, gewicht: 10,2 kg; lengte naar gewicht tussen 0 en -1 SDS) zonder dysmorfieën of organomegalie. Hij heeft een rustige ademhaling. Er wordt op dat moment geen bijzondere geur geroken. Zijn temperatuur is 36,5 °C.

Differentiaaldiagnose

Er is slechts één hormoon dat bloedglucoseconcentraties doet dalen (insuline), terwijl meerdere hormonen samen hypoglykemie voorkomen (adrenaline, cortisol, glucagon en groeihormoon). Verstoringen in deze homeostase kunnen leiden tot hypoglykemie (figuur 1). Met een diagnostisch algoritme kan snel een eerste schifting in de differentiaaldiagnose van hypoglykemie worden opgesteld (figuur 2).¹ Anamnese, lichamelijk onderzoek en laboratoriumonderzoek bij onze patiënt lieten geen aanwijzingen zien voor hypocortisolisme, een groeihormoondeficiëntie, gluconeogenesedefect, of ketolysedefect (tabel 1). Een iatrogene hypoglykemie bij bètablokkergebruik werd daarom het waarschijnlijkst geacht.²

Figuur 1. Overzicht van contraregulatiemechanismen bij een dalend bloedglucose.
NE = (nor)adrenaline, ACh = acetylcholine. Aangepast naar Cryer PE. The barrier of hypoglycemia in diabetes. Diabetes. 2008;57:3169-176.

Figuur 2 Vereenvoudigd differentiaaldiagnostisch algoritme hypoglykemie bij kinderen op basis van anamnese, lichamelijk onderzoek en een minimaal biochemisch metabool profiel.Tabel 1 Overzicht van relevante aanvullende laboratoriumdiagnostiek in de hier gepresenteerde casus. Er bleken geen aanwijzingen te zijn voor onderliggende metabole of endocriene pathologie.

Tabel 1 Overzicht van relevante aanvullende laboratoriumdiagnostiek in de hier gepresenteerde casus. Er bleken geen aanwijzingen te zijn voor onderliggende metabole of endocriene pathologie.

onderzoek	uitslag	normaalwaarden
leukocyten	11,8	4,0-10,0 × 10⁹/l
trombocyten	357	150-400 × 10⁹/l
CRP	0,6	< 10 mg/l
kalium	3,5	3,5-5,0 mmol/l
natrium	134	135-145 mmol/l
ureum	6,7	1,8-6,4 mmol/l
lactaat	1,0	0,5-1,7 mmol/l
glucose	5,7	4,0-6,4 mmol/l
Ph	7,29	7,35-7,45
pCO₂	4,3	4,7-6,4 kPa
pO₂	13,5	10,0-13,3 kPa
HCO₃	16	21-27 mmol/l
base excess	-9,70	-3 tot +3 mmol/l
anion gap	15	13-17 mmol/l
groeihormoon	4,86	< 15 mU/l
cortisol	936 nmol/l	150-700 nmol/l
propranololconcentratie serum	<10 µg/l	20-300 µg/l
propranololconcentratie preparaat	0,867 mg/ml	1 mg/ml
ketonenbeloop	2,3 → 0,1 in 24 uur	< 0,6 mmol/l
acylcarnitinen	passend bij katabolisme
aminozuren
urine-organische zuren

Pathofysiologie

Niet-selectieve bètablokkers, zoals propranolol en timolol, blokkeren de bèta-1- en bèta-2-receptoren waardoor de gevoeligheid van perifere weefsels voor adrenaline en noradrenaline afneemt.² Hierdoor worden de lipolyse, gluconeogenese en glycogenolyse minder gestimuleerd bij een lage bloedglucoseconcentratie (figuur 1) en ontstaan er minder symptomen die ons normaal gesproken bewust maken op de aanwezigheid van de hypoglykemie (tabel 2).^2,3 Hypoglykemie is voor beide middelen als zeldzame bijwerking beschreven; combineren van de twee leidt (voor zover bekend) niet tot meer bijwerkingen.² Daarbij is onderrapportage van deze bijwerking niet onwaarschijnlijk, aangezien symptomen van de hypoglykemie worden gemaskeerd.

Tabel 2 Symptomen van hypoglykemie.³

Geassocieerd met de afgifte van (nor)adrenaline*	Geassocieerd met neuroglykopenie
zweten trillen bleekheid slapte angst palpitaties (tachycardie) paresthesieёn misselijkheid braken	honger concentratiestoornis hoofdpijn staren persoonlijkheidsverandering (irritatie, agressie) verwardheid dysartrie ataxie diplopie beroerte somnolentie coma convulsies

* Deze symptomen kunnen zijn onderdrukt bij kinderen die bètablokkers gebruiken.

Risico’s en maatregelen

Jonge kinderen lopen meer risico op het ontwikkelen van een hypoglykemie; enerzijds doordat ze preverbaal zijn en hun honger niet altijd goed kunnen aangeven, anderzijds door hun hoge basale glucosebehoefte en hun kleine voorraad glycogeen in de lever.^3,4 Andere risicofactoren voor het ontwikkelen van een hypoglykemie kunnen worden geïdentificeerd met een screenende voedings- en vastenanamnese (tabel 3). Opvallend in deze casus waren de zure geur bij ontwaken na een normale nachtelijke voedingspauze (ketonenvorming) en het eetpatroon. Deze aanwijzingen kunnen helpen in bij het bepalen van de inzet van extra preventieve maatregelen wanneer medicatie met hypoglykemie als bijwerking wordt voorgeschreven (tabel 4).
De instabiele glucoseconcentratie en de langdurige hyperketose kunnen worden verklaard door afwezigheid van een onderhoudsinfuus met een adequate koolhydraatbelasting. Bij het stabiliseren van een kind met een ernstige symptomatische hypoglykemie moet na een bolus glucose direct een onderhoudsinfuus worden gestart met een koolhydraatbelasting die minimaal gelijk is aan de basale glucosebehoefte (6-10 mg/kg/min) als de endogene glucoseproductie hierin niet kan voorzien.^3,4

Tabel 3 Voedings- en vastenanamnese die kan worden gebruikt bij het in kaart brengen van het risicoprofiel voor het ontwikkelen van een hypoglykemie.

Risicofactoren	Hoger risico bij	Voorbeeldvraag
leeftijd	< 5 jaar
verbaliteit	pre-verbaal (< 3 jaar)
kleine glycogeenvoorraad	tengere gestalte (gewicht-lengte < -1 SDS)
vastenintolerantie	verkorte voedingspauzes: ─ normaal bij leeftijd < 1 jaar: een kind kan het aantal uur gelijk aan zijn gewicht in kg vasten; ─ normaal bij leeftijd > 1 jaar: een kind kan ± 12 uur vasten.	Hoe lang is de maximale voedingspauze (gedurende de dag en nacht)? Anders bij ziekte? Behoefte aan late avondvoeding, nachtelijke voeding, vroeg ontbijt?
	tekenen van een adrenerge respons op lage bloedsuikerspiegel*: trillen, zweten, slapte, honger, bleekheid, misselijkheid, spierpijn	Opgemerkt voor een volgende voeding, na ontwaken of bij ziekte?
	tekenen van neuroglykopenie: sufheid, lethargie, dubbelzien	Opgemerkt voor een volgende voeding, na ontwaken of bij ziekte? Pas helder na ontbijt?
	tekenen van ketonenvorming: zurige, sterk geurende adem	Opgemerkt voor een volgende voeding, na ontwaken of bij ziekte?
	intolerantie, aversie of vermijding van fruit, fruitsap en lactose**	Zijn er bepaalde voedingsmiddelen die de patiënt beslist niet eet? Zijn er bijzonderheden bij het eten van fruit/fruitsap of melkproducten?
(kans op) verminderde intake	eetproblemen; o.a. zeer wissende frequentie en hoeveelheden	Hoe zien het eetgedrag en eetpatroon eruit op een normale dag? Hoe is dit bij ziekte?
verhoogde stress/energieverbruik	chronische/recidiverende ontstekingen, wonden	Bekend met terugkerende ontstekingen (bijvoorbeeld KNO-gebied, luchtwegen, gastro-intestinaal). Zijn er wonden?
bijniersuppressie	gebruik corticosteroïden patiënt (of moeder als borstvoeding wordt geven); bekende primaire bijnierschorsinsufficiëntie	Gebruikt patiënt (of de moeder) medicijnen? Voorgeschiedenis?

* Mogelijk onderdrukt door bètablokkers. **Kan wijzen op hereditaire fructose-intolerantie.

Kader 1 Voorzorgsmaatregelen ter voorkoming van de ontwikkeling en (te) late herkenning van een hypoglykemie bij medicatiegebruik.
Geven van (herhaaldelijke) instructies/educatie aan ouders:

bespreken van de mogelijkheid dat een hypoglykemie ontstaat en bespreken op welke tekenen daarvan ouders kunnen letten, zoals (vroeger in het beloop) adrenerge symptomen:* trillen, zweten, slapte, honger, bleekheid, misselijkheid, spierpijn en (later in het beloop) neuroglykopene symptomen, veranderde mentale status (verwardheid, agressie, irritatie, sufheid), of dubbelzien;
bespreken hoe te handelen bij een hypoglykemie, zoals het direct geven van een suikerrijk product zoals vruchtensap;
bespreken van veilige inname medicatie zoals bij een maaltijd in de ochtend; staken van de medicatie bij een verminderde intake, verhoogde verliezen (braken of diarree) of een verhoogd energieverbruik (infectie, koorts, extreme kou, inspanning of stress).

Extra maatregelen:

instellen van maximale vastentijd;
instellen frequentere voedingen.

Voorschrijven ander middel:

overweeg het (off-label) voorschrijven van een alternatief middel dat de glucosehomeostase niet of minder verstoord. Zoals bij de behandeling van infantiele hemangiomen bijvoorbeeld een selectieve bètablokker (atenolol) kan worden overwogen die de glycogenolyse minder remt.**

* NB: onderdrukt door bètablokkers.
** In de eerste vergelijkende studies met propranolol lijkt atenolol even effectief en worden er van dat laatste middel minder bijwerkingen gerapporteerd. Hoewel propranolol als enige geneesmiddel in Nederlands is geregistreerd voor de indicatie infantiel hemangioom, wat het voorschrijven als eerste keuze rechtvaardigt, wordt in twee van de vier Nederlandse expertisecentra voor infantiele hemangiomen atenolol (off-label) al als eerste keuze orale bètablokker voorgeschreven (www.richtlijnendatabase.nl/richtlijn/infantiele_hemangiomen).

Beloop

Na het staken van de bètablokkers deden zich geen nieuwe hypoglykemieën voor en er was geen neurologische restschade.

Literatuur

1. Saudubray JM, Garcia Cazorla A. Clinical approach to inborn errors of metabolism in pediatrics. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, Walter JH, red. Inborn metabolic diseases. Berlin Heidelberg: Springer-Verlag; 2016.
2. Farmacotherapeutisch kompas, bètablokkers, systemisch. www.farmacotherapeutischkompas.nl, Geraadpleegd op 22 maart 2022.
3. Kliegman R, Stanton B, St. Geme JW, et al. Nelson textbook of pediatrics. Phialdelphia: Elsevier; 2016.
4. Holland KE, Frieden IJ, Frommelt PC, et al. Hypoglycemia in children taking propranolol for the treatment of infantile hemangioma. Arch Dermatol. 2010;146:775-8.
5. Bakalli I, Kola E, Lluka R, et al. Deep coma in a child treated with propranolol for infantile hemangioma. BMC Pediatr. 2019;19:216.

De auteurs hebben geen financiële banden met de farmaceutische industrie, ontvangen geen onderzoeksgeld van commerciële partijen en hebben geen bedrijfsbelangen of andersoortige financiële relaties met betrekking tot dit onderwerp.