Verworven oorzaken van anemie: acute auto-immuunhemolytische anemie op de kinderleeftijd

Leerdoelen

Na het lezen van dit artikel:

• weet u dat een acute anemie bij kinderen kan worden veroorzaakt door een auto-immuun hemolytische anemie (AIHA);
• weet u dat de directe antiglobulinetest (DAT; voorheen coombstest) centraal staat in de diagnostiek.

Samenvatting

Anemie op de kinderleeftijd kan het gevolg zijn van afbraak van rode bloedcellen (hemolyse). Kinderen met een hemolytische anemie presenteren zich met vermoeidheid, weinig eetlust en bleek/geel zien. De urine is vaak roodbruin gekleurd. In het laboratoriumonderzoek worden kenmerken van een verhoogde afbraak gezien, zoals een verhoogd LDH (lactaatdehydrogenase) en bilirubine en een verlaagd haptoglobine. Daarnaast wordt een reticulocytose gezien.

Hemolytische anemie kan erfelijk of verworven zijn. De erfelijke vormen (bijvoorbeeld sikkelcelziekte, G6PD-deficiëntie) komen wereldwijd het meest voor. Een verworven oorzaak is een auto-immuunhemolytische anemie (AIHA). De jaarlijkse incidentie hiervan in Nederland is 0,8-1:100.000, wat neerkomt op 40-50 kinderen per jaar. Om deze zeldzame vorm van hemolytische anemie vroegtijdig te kunnen herkennen, presenteren wij twee casussen en een aantal diagnostische tips.

Casus 1

Een tweejarige jongen werd gezien met een anemie (Hb 2,2 mmol/l). Hij had sinds drie dagen koorts, was hangerig, had diarree en had vijf keer gebraakt. Bij lichamelijk onderzoek werd een bleekgele jongen gezien met een tachycardie, zonder hepatosplenomegalie of lymfadenopathie. Aanvullend onderzoek bracht een normocytaire anemie met hemolyse aan het licht (zie tabel 1). Creatinine en trombocytengetal waren normaal. Aanvullend onderzoek leverde een positieve directe antiglobulinetest (DAT) op voor complement. De aanvullend uitgevoerde donath-landsteinertest was positief, wat past bij de diagnose bifasische AIHA. Er werd een bloedtransfusie gegeven, maar de volgende dag bleek het Hb verder te zijn gezakt naar 1,8 mmol/l. Hierop werd methylprednisolon gestart en werd er nog tweemaal een niet verwarmde transfusie gegeven bij de verdenking op warmte antistoffen. De methylprednisolon werd gestaakt na één week. De patiënt knapte klinisch snel op en zijn Hb normaliseerde volledig binnen zes weken.

Tabel 1 Laboratoriumuitslagen van de patiënt uit casus 1.

Hb = hemoglobine; MCV = mean corpuscular volume; LDH = lactaatdehydrogenase; CRP = C-reactief proteïne; DAT = directe antiglobulinetest

* Referentiewaarden afkomstig uit het Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis, Tilburg.

Casus 2

Een tweejarige jongen werd naar ons verwezen met een Hb van 2,6 mmol/l. Twee weken eerder was hij grieperig geweest. Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een bleekgele jongen met een tachycardie, zonder hepatosplenomegalie of lymfadenopathie. Laboratoriumonderzoek toonde een macrocytaire anemie met hemolyse (tabel 2). Differentiaaldiagnostisch werd er gedacht aan een hemolytische anemie, die zowel aangeboren als verworven zou kunnen zijn (tabel 2). De DAT was negatief. Andere oorzaken voor een anemie, zoals foliumzuurtekort, werden uitgesloten. Er werd een transfusie gegeven. De patiënt knapte op en werd ontslagen. Vijf dagen later presenteerde hij zich echter opnieuw, met een anemie (Hb 4,3mmol/l) en koorts. Laboratoriumonderzoek toonde naast de anemie ook een neutropenie (0,3 10E⁹/l). Er was geen focus voor de koorts. Profylactisch werd een antibioticum gegeven in verband met de neutropene koorts. Aanvullende diagnostiek toonde een epstein-barrvirusviremie (EBV). De diagnose ‘DAT negatieve AIHA uitgelokt door een EBV-infectie’ werd nu gesteld. De patiënt knapte klinisch snel op zonder aanvullende behandeling, het Hb normaliseerde na vier weken.

Tabel 2 Laboratoriumuitslagen van de patiënt uit casus 2.

Hb = hemoglobine; MCV = mean corpuscular volume; LDH = lactaatdehydrogenase; CRP = C-reactief proteïne; DAT = directe antiglobulinetest

* Referentiewaarden afkomstig uit het Elisabeth TweeSteden Ziekenhuis, Tilburg.

Tabel 3 Oorzaken van hemolytische anemie.

HPLC = high-performance liquid chromatography; G6PD = glucose-6-fosfaatdehydrogenase, PK = pyruvaatkinase, EMA = epithelialemembraanantigeen; PNH = paroxismale nachtelijke hemoglubinurie; HUS = hemolytisch uremisch syndroom

Beschouwing

AIHA is zeldzaam op de kinderleeftijd maar kan ernstig verlopen. Vroegtijdige herkenning is daarom belangrijk. Kenmerkend is dat de hemolyse acuut optreedt, soms gerelateerd aan een infectie in de anamnese. Door de hemolyse zien de sclerae geel, is het kind bleek en kleurt de urine roodbruin. Voor AIHA geldt dat er een bloedbeeld met reticulocytengetal, hemolyseparameters (LDH, bilirubine, haptoglobine) en een directe antistoffentest (DAT, voorheen coombstest) moeten worden verricht. Een duidelijk positieve DAT sluit andere oorzaken grotendeels uit en wijst op een AIHA. Een zwak positieve DAT vergt uitsluiting van andere oorzaken. Controleer daarvoor ten minste het creatininegehalte, het trombocytengetal, foliumzuur en vitamine B₁₂. G6PD-deficëntie geeft soms ook een acute hemolyse, uitgelokt door tuinbonen of door medicatie. De DAT is hierbij negatief. Sikkelcelziekte en thalassemie geven een chronische hemolyse en zijn door de hielprikscreening in principe al in het eerste jaar opgespoord.

Pathofysiologie

AIHA kan worden veroorzaakt door warmte, kou of bifasische antistoffen. Warmte antistoffen zijn voornamelijk van het type IgG en binden bij 37 °C. Koude antistoffen zijn van het type IgM en binden optimaal beneden 20 °C. Koude antistoffen zijn daarom in principe niet gevaarlijk. Soms kan een koude IgM-antistof ook binden bij temperaturen boven 30 °C en dit leidt dan ook tot hemolyse. Zowel warme als koude antistoffen kunnen daarnaast complement activeren, wat de hemolyse verergert. Bifasische antistoffen (donath-landsteinerantistoffen) zijn IgG-antistoffen, die wél bij lage temperatuur binden en vervolgens bij stijging van de lichaamstemperatuur complement-gemedieerde celafbraak veroorzaken. Deze bifasische AIHA komt typisch voor bij kinderen in de winterperiode.

Bloedonderzoek bij AIHA toont meestal een reticulocytose, een verhoogd ongeconjugeerd bilirubine en LDH door afbraak, en een verlaagd haptoglobine.^1,2 Kenmerkend voor AIHA is een positieve DAT: Deze test toont de autoantistoffen aan die zijn gebonden aan de eigen erytrocyt. Bij een diepe anemie kan het nodig zijn om de indirecte antiglobuline test (IAT) te gebruiken, waarbij de autoantistoffen in het bloedplasma van de patiënt binden aan testerytrocyten. Bij < 5-10% van de patiënten met een AIHA zijn de DAT en IAT negatief.³ Sluit dan bifasische antistoffen uit via een donath-landsteinertest (die Sanquin uitvoert). Hierbij wordt serum van de patiënt samengebracht met testerytrocyten bij lage temperatuur, waarna de met antistoffen van de patiënt beladen testerytrocyten worden opgewarmd (in aanwezigheid van vers complement), met als gevolg complementactivatie en hemolyse. De test is positief als hemolyse wordt waargenomen. Soms worden antistoffen niet gevonden; dit sluit AIHA niet geheel uit, op voorwaarde dat  andere diagnoses (tabel 2) zijn uitgesloten. Een DAT-negatieve AIHA gaat vaak gepaard met een recente EBV- of Mycoplasma-infectie.⁴

Behandeling

De behandeling is afhankelijk van het type AIHA en de ernst van de anemie. Bij warmte AIHA zijn corticosteroïden de eerste keuze; deze remmen enerzijds de aanmaak van antistoffen en anderzijds de afbraak van de erytrocyten in de milt. Intraveneuze immuunglobulinen kunnen worden gegeven als er sneller effect nodig is. Bij een koude AIHA is er vaak alleen een milde hemolyse die geen behandeling vereist, tenzij de koude antistoffen ook bij 37 °C reactief zijn. Bij zo’n ernstige koude AIHA of een gecombineerde AIHA (IgM- én IgG-positief) is rituximab de eerste keuze. Rituximab schakelt de B-lymfocyten uit, die verantwoordelijk zijn voor de aanmaak van de antistoffen. Daarnaast geldt dat bij koude en bifasische AIHA de patiënt warm moet blijven met handschoenen of een muts, zodat binding of activatie van antistoffen in koudere extremiteiten wordt voorkomen. Prednison is soms nodig. Bloedtransfusie is alleen geïndiceerd bij een diepe (Hb < 3,5 mmol/l) of symptomatische anemie. Ook transfusiebloed wordt namelijk versneld afgebroken. Als bloedtransfusie noodzakelijk is, dien dan bij IgM- of complement-activerende antistoffen de bloedtransfusies verwarmd toe.^1,2,4,5

Conclusie

Acute hemolytische anemie op de kinderleeftijd kan berusten op een AIHA, een potentieel risicovolle ziekte. Kenmerkend voor AIHA zijn het acuut bleekgeel zien van het kind, met roodbruine urine. Het bloedonderzoek toont daarbij een DAT-positieve anemie met tekenen van hemolyse. De diagnostiek en behandeling van AIHA zijn complex en tijdrovend en vereisen afstemming tussen de kinderarts, de klinisch chemicus en de kinderhematoloog.

Literatuur

1. Hill QA, Stamps R, Massey E, et al. The diagnosis and management of primary autoimmune haemolytic anaemia. Br J Haematol. 2017;176(3):395-411.
2. Huisman E. Richtlijn Acute hemolytische anemie. Werkboek kinderhematologie, Hematologie Nederland. 2020:p. 1-11.
3. Miller J, Cai W, Andrews J, et al. A case series of pediatric patients with direct antiglobulin test negative autoimmune hemolytic anemia. Transfusion. 2019;59(8):2528-31.
4. Vagace JM, Bajo R, Gervasini G. Diagnostic and therapeutic challenges of primary autoimmune haemolytic anaemia in children. Arch Dis Child. 2014;99(7):668-73.
5. Ladogana S, Maruzzi M, Samperi P, et al. Diagnosis and management of newly diagnosed childhood autoimmune haemolytic anaemia. Recommendations from the Red Cell Study Group of the Paediatric Haemato-Oncology Italian Association. Blood Transfus. 2017;15(3):259-67.